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撰文︱韩璐璐
责编︱方以一，王思珍
脑胶质瘤（Glioblastoma multiforme, GBM）是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤，由于血脑屏障（Blood–brain barrier, BBB）的存在及肿瘤的高浸润性特点，造成了其发病率高和死亡率高的困境。常见的临床治疗方式如手术切除、放疗、化疗等手段侵害性大、安全性低、有效性差，无法实现脑胶质瘤的有效抑制。铁死亡是一种新型的细胞死亡方式，有望为脑胶质瘤的安全高效诊疗提供新的机会，但是现有的铁死亡剂的特异性激活效率低且缺乏高效的体内示踪功能，造成盲目的体内研究及治疗效率低、安全性差，限制了该设想。近红外二区（1000-1700 nm）聚集诱导发光（Aggregation-induced emission, AIE）活体荧光成像技术具有穿透深、聚集增强、信噪比高、实时成像的优势，是一项高效的辅助研究纳米药物体内代谢及分布的先进示踪技术。因此，通过开发脑靶向近红外高特异性铁死亡剂，监测纳米药物的BBB穿透及体内分布，并特异性激活GBM的铁死亡，是极具前景的GBM治疗手段，但由于巨大的设计及合成挑战，目前尚无相关研究报道。
2023年3月3日，香港中文大学的唐本忠院士、南方医科大学郑磊教授、河南大学师冰洋教授合作在Advanced Science上发表了题为“A Brain-Targeting NIR-II Ferroptosis System: Effective Visualization and
Oncotherapy for Orthotopic Glioblastoma”的研究。该研究工作是基于先进的聚集诱导发光技术，合成首个近红外二区高特异性AIE铁死亡剂，并首次揭示了Au诱导的非典型高特异性铁死亡机制，对深入研究靶向铁死亡及脑疾病安全精准诊疗剂的开发具有重要意义。
研究中的脑靶向近红外AIE铁死亡剂的设计如图1所示，通过巧妙在给体（D）-π-受体（A）-π-A型扭曲结构的近红外分子骨架中引入Au（I）铁死亡活性中心，设计合成了一种近红外二区AIE高特异性铁死亡分子（TBTP-Au），然后利用响应自组装及表面脑靶向多肽（ApoE）修饰技术，构建在肿瘤区响应性释放的脑靶向近红外铁死亡剂，不仅实时、长效监测纳米诊疗剂的BBB穿透及在小鼠GBM部位的富集，同时可控释放后的TBTP-Au可通过特异性结合肿瘤细胞高表达的硫氧还蛋白还原酶（TrxR），特异性地激活脑胶质瘤细胞中的血红素加氧酶（HMOX1）介导的铁死亡通路，最终引发脑胶质瘤的高效铁死亡并有效延长荷瘤小鼠的生存周期。
图1. 脑靶向铁死亡剂的构建及对胶质瘤的高特异性铁死亡机制示意图（图源：Zhang, J.,etal., Advanced science,2023）
基于上述的构建设想，研究人员成功制备脑靶向AIE铁死亡诊疗系统，将其进行脑胶质瘤细胞的诱导处理，然后通过基因测序、蛋白分析等手段观测该纳米系统在胶质瘤细胞中的铁死亡响应。如图2所示，作者首先进行细胞水平的mRNA测序分析（图2A-C），结果表明ApoE-TBTP-Au纳米诊疗剂能高效调控非经典铁死亡中心——HMOX1的上调表达，显著激活下游的铁死亡通路。进一步地通过蛋白分析探索其特异性激活通路来源于Au活性中心与TrxR的特异性结合，通过靶向抑制TrxR的活性，从而特异性激活HMOX1（图2D-F）。细胞毒性实验及细胞周期检测结果显示上述铁死亡通路能有效干扰细胞DNA复制并抑制肿瘤增殖生长（图2G,H）。
图2.ApoE-TBTP-Au纳米药物诱导铁死亡相关基因、蛋白和细胞周期阻滞（图源：Zhang, J.,et al.,Advanced science,2023）
研究者进一步地通过活体GBM荷瘤小鼠模型验证ApoE-TBTP-Au纳米铁死亡剂对GBM模型小鼠的BBB穿透及肿瘤抑制效果。如图3A所示，经过尾静脉注射，利用1350 nm的近红外荧光监测，显示该脑靶向AIE纳米诊疗剂在靶向多肽作用下，与肿瘤表面高表达的低密度脂蛋白受体特异性结合，实现高效穿透BBB（图3B），相较于非靶向组，靶向组具有更好的靶向肿瘤部位富集的能力。经过一个疗程的给药治疗后，靶向纳米药物显示出更高效的肿瘤抑制效果（图3C），GBM模型小鼠的生存天数有效延长至60天以上（图3D）。该成果充分展示了合理设计构建的可视化AIE高特异铁死亡剂在脑胶质瘤的有效铁死亡治疗和近红外实时追踪方面的巨大潜力和临床转化价值。
图3. 纳米铁死亡剂对原位胶质瘤荷瘤小鼠的肿瘤抑制及生存监测结果（图源：Zhang, J.,et al.,Advanced science,2023）
文章结论与讨论，启发与展望
综上所述，该研究基于脑胶质瘤特点和AIE技术优势，开发具有可视化近红外二区荧光成像功能与高特异性铁死亡活性于一体的脑靶向铁死亡剂，通过实时监测高效穿透血脑屏障并在肿瘤区可控释放，有效激活TrxR-HMOX1介导的非经典铁死亡通路，实现对脑胶质瘤的有效抑制。该研究为开发更多先进的下一代可视化纳米药物提供了重要借鉴。此外，关于金属药物的开发是临床药物开发的研究热点，该工作可为临床金属基抗癌药物的开发带来更深入的见解。但在该项工作中，由于AIE分子骨架限制，其Au活性位点中心数量受限，未来需进一步对分子结构进行改进，开发高密度活性和治疗效率的可视化纳米药物。
原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202206333
南方医科大学的张静教授和河南大学的韩璐璐硕士是文章的共同第一作者。论文通讯作者为香港中文大学（深圳）的唐本忠院士、河南大学的师冰洋教授、南方医科大学的郑磊教授和王杰菲副教授。
第一作者：张静（左）；通讯作者：王杰菲（右）（照片提供自王杰菲实验室）
作者简介（上下滑动阅读）
张静，化学博士，教授、博士生导师、博士后合作导师，国家海外优秀青年人才，南方医科大学高层次引进人才，入选2021年南方医院杰青培育A类计划。2017年8月至2021年2月期间于香港科技大学从事博士后研究工作，师从AIE领域的开创者与引领者唐本忠院士。主要从事新型金属有机配合物发光材料的开发及生物医学应用研究，迄今为止发表SCI论文共60余篇，论文总被引次数1600余次，H因子23。第一作者/通讯作者论文共40篇，包括Adv Mater、Prog Polym Sci、Mater Today、J Am Chem Soc、Angew Chem Int Ed、Adv Funct Mater、ACS Nano等国际权威期刊，4篇论文入选ESI高被引。已申请美国和中国发明专利共8项，授权美国和中国专利3项；主持国家、省部级等科研项目共8项。
王杰菲，河南大学生命科学学院副教授，入职河南大学——麦考瑞大学生物医学联合创新中心，入选“河南大学”青年英才。主要从事基于生物光子学的脑疾病纳米诊疗研究。已主持国家自然科学面上基金、国家青年基金、中国博士后创新人才计划、河南省科技研发联合培育基金、河南省高校科技创新人才支持计划等11项基金。在Advanced Materials、Angew. Chem. Int. Ed., Advanced Science、Nano Letters、Biomaterials等国际主流期刊上发表SCI论文22篇，授权中国发明专利11项，国际发明专利1项。
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编辑︱杨彬薇
本文完 |
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发表于 2023-3-30 20:32:00
